Калликреин кининовая система

Калликреин-кининовая система

Одной из важнейших физиологических систем организма является калликреин-кининовая система (ККС), играющая центральную роль в регуляции активности каскадных протеолитических систем – кининогенеза, свёртывания крови, фибринолиза (см. 3.14.2.4), комплемента (см. 3.10.3), ренин-ангиотензивной системы (3.16) – и обеспечивающая процессы адаптации и защиты организма. Благодаря деятельности ККС осуществляется контроль над различными стадиями морфогенеза клеток отдельных тканей, иммунитетом, развитием воспаления, возникновением злокачественных новообразований и другими патологическими процессами.

В норме ККС совместно с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой (РААС) регулирует локальную микроциркуляцию (см. 3.16). При этом, если преобладает активность РААС, то наступает сокращение артериол и повышение кровяного давления. Усиление же активности калликреин-кининовой системы ведёт к местному расширению сосудов и покраснению кожи, что, в частности, наблюдается при воспалении (эритема).

В настоящее время известно, что калликреины относятся к трипсиноподобным сериновым протеиназам и делятся на плазменные и тканевые. Плазменный калликреин имеет ММ, равную приблизительно 90 кДа. Тканевые калликреины (ихне менее десяти) содержатся в тканях некоторых органов и их секретах – в поджелудочной железе, слюнных железах, стенке кишечника, почках и моче, половых и потовых железах. Их ММ колеблется от 24 до 40 кДа.

В плазме крови активность калликреина контролируют инактиватор первого компонента комплемента (С1-ina), a2 -макроглобулин и в меньшей степени – антитромбин III и инактиватор PrC. Активность тканевых калликреинов регулируется тканевыми и плазменными серпинами, среди которых выделяется a1 -протеазный ингибитор и инактиватор PrC.

Прекалликреин по своей природе является гликопротеином и состоит из одной пептидной цепочки, включающей 619 аминокислотных остатков. Основное место синтеза прекалликреина – гепатоциты.

Кининогены являются полифункциональными гликопротеидами, молекулы которых состоят из одной полипептидной цепи. Синтезируются кининогены в основном гепатоцитами, но перед тем как секретироваться в кровоток, они подвергаются посттрансляционному гликолизированию. В плазме крови человека существует два вида кининогена: высокомолекулярный (ВМК) с ММ около 120 кДа (состоит из 626 аминокислотных остатков) и низкомолекулярный (НМК) с ММ около 65 кДа (состоит из 409 аминокислотных остатков).

Период полураспада брадикинина в большом круге кровообращения равен 17-24 секундам, но еще быстрее он разрушается в малом круге кровообращения. Это обусловлено наличием в крови и тканях высокоактивных ферментов – киназ, осуществляющих контроль за уровнем кининов. Киназы, разрушающие брадикинин, относятся к металлоферментам, гидролизующим отдельные пептидные связи в молекуле брадикинина и тем самым переводящим его в неактивные продукты. Расщепление любой из имеющихся 8 пептидных связей приводит к полной или частичной инактивации брадикинина. Наиболее важную роль в метаболизме брадикинина играют кининаза I (аргинин-карбоксипептидаза) и кининаза II (карбоксикатепсин или ангиотензин-I-превращающий фермент).

Активация прекалликреина происходит за счет его расщепления аквированным фактором Хагемана (XIIa) с образованием легкой и тяжелой цепей, связанных дисульфидной связью. Появившийся после активации прекалликреина калликреин обладает чрезвычайно широким спектром функций. Под его влиянием расщепляются две пептидные связи в ВМК, благодаря чему освобождается брадикинин. регулирующий течение многих физиологических функций и способствующий возникновению патологических состояний. Следует, однако, заметить, что активация прекалликреина под воздействием фактора XIIa осуществляется лишь на поверхности, в том числе на анионной поверхности поврежденного эндотелия, на коллагене, кристаллах уреатов и др.

В контактной системе активации участвуют 4 белка: прекалликреин, факторы XII и ХI свёртывания крови и ВМК. В результате конформационных изменений и протеолитического расщепления образуются высокоактивные биологические продукты – калликреин, факторы XIIa, XIa и ВМКа. Следует также заметить, что существуют как минимум 2 формы активного фактора Хагемана – a и b (aXIIa и bXIIa), обладающие различными биологическими эффектами.

В настоящее время контактная система активации рассматривается как триггерный механизм, запускающий активацию всех 5 протеолитических систем плазмы крови: свёртывание, фибринолиз, комплемент, калликреин-кининовую и ренин-ангиотензивную, действующих совместно и обеспечивающих течение адаптационных реакций организма в меняющихся условиях окружающей среды.

В результате активации калликреин-кининовой системы образуются кинины, превращающиеся под воздействим аминопептидаз в брадикинин .

Следует также обратить внимание на то, что в сердце находится «собственная» калликреин-кининовая система. В частности, в гомогенатах сердца обнаружена кининогеназа. активируемая трипсином. Существуют факты, доказывающие, что в сердце образуется калликреин и кининоген. Предполагается, что кинины облегчают локальный рилизинг норадреналина и тем самым приспосабливают деятельность сердца к стрессорным воздействиям.

Какие же функции выполняет калликреин-кининовая система?

1. Принимает участие во внутреннем механизме образования протромбиназы, благодаря активации фактора XIa;

2. Обеспечивает через фактор XIIa и калликреин взаимосвязь между внешним и внутренним путем образования протромбиназы, активируя факторы VII и XI.

3. Активирует фибринолиз. Недавно установлено, что не только калликреин, но и факторы XIIa и XIa способны непосредственно активировать плазминоген, переводя его в плазмин. Кроме того, калликреин является проактиватором проурокиназы и плазминогена. Однако наиболее эффективно активация проурокиназ происходит при связывании калликреина через ВМК с рецептором урокиназы.

4. Участвует в регуляции основных биологических функций сосудистой стенки. В частности, брадикинин расширяет просвет периферических и коронарных артерий, тем самымым снижая артериальное давление и повышая проницаемость капилляров. За последние годы установлена тесная связь между образованием брадикинина и высвобождением из эндотелия простациклина и эндотелиального фактора гиперполяризации.

5. Ферменты кининовой системы активируют С1-компонент комплемента и проренин, а также стимулируют активацию нейтрофилов либо непосредственно, либо через высвобождение брадикинина.

6. Кинины принимают участие в возникновении воспаления, обеспечивая местное развитие его основных признаков;

7. Под влиянием кининов происходит усиление секреции IL-1, TNFa, IL-8, а также простагландинов и лейкотриенов.

8. Кинины оказывают влияние на продукцию и секрецию оксида азота (NO), расширяющего кровеносные сосуды и являющегося мощным дезагрегантом тромбоцитов, активатором фибринолиза и медиатором в ЦНС.

9. Под воздействием брадикинина усиливается сокращение гладкой мускулатуры бронхов и других органов и стимулируется болевой эффект. Брадикинин обладает инсулиноподобным действием, способствует усвоению глюкозы периферическими органами, модулирует передачу нервных импульсов в ЦНС.

Таковы краткие представления о функциях калликреин-кининовой системы.

Калликреин кининовая система
Главная | О нас | Обратная связь

Приложение 3.Калликреин — кининовая система

Калликреин — кининовая система (ККС) является ключевой протеолитической системой, участвующей в регуляции широкого спектра физиологических функций организма и развитии многих патологических состояний. При действии ККС из прекалликреинов получаются калликреины. а из кининогенов под действием калликреинов отщепляются биологически активные пептиды- кинины. например, брадикинин. обладающий сосудорасширяющим действием и понижающий кровяное давление.

Калликреин — кининовая система выполняет многообразные функции в организме. Так, хорошо известно о центральной роли ККС в регуляции активности каскадных протеолитических систем плазмы крови: кининогенеза, гемокоагуляции, фибринолиза. комплемента и ренин — ангиотензиновой системы. обеспечивающих процессы адаптации и защиты организма. ККС тканей контролирует различные стадии морфогенеза клеток некоторых тканей, реакции иммунного ответа, развитие воспаления, шока различной этиологии, тромбозов, геморрагий, злокачественных новообразований и других патологических состояний.

Почти на 85% биосинтез гема происходит в костном мозге и лишь небольшая часть — в печени. В синтезе гема участвуют митохондрии и цитоплазма. Гем и глобин синтезируются по отдельности. Затем соединяются, и образуется третичная и четвертичная структура гемоглобина.

Синтез тетрагидропиррольных колец начинается в митохондриях (рис.11,12). Из сукцинил-КоА конденсацией с глицином получается продукт, декарбоксилирование которого приводит к 5-аминолевулинату (ALA). Отвечающая за эту стадию 5-аминолевулинат-синтаза (ALA-синтаза) [1] является ключевым ферментом всего пути. Коферментом дельта-аминолевулинатсинтазы является пиридоксаль-фосфат (производное витамина В6 ). Фермент ингибируется по принципу отрицательной обратной связи избытком гема.

После синтеза 5-аминолевулинат переходит из митохондрий в цитоплазму, где две молекулы конденсируются в порфобилиноген (рис.12,13), который уже содержит пиррольное кольцо [2]. Порфобилиногенсинтаза[2] ингибируется ионами свинца. Поэтому при острых отравлениях свинцом в крови и моче обнаруживают повышенные концентрации 5-аминолевулината.

Порфобилиногенсинтаза тоже угнетается избытком гема.

На последующих стадиях образуется характерная для порфирина тетрапиррольная структура. Связывание четырех молекул порфобилиногена с отщеплением NH2 -групп и образованием уропорфириногена III катализируется гидроксиметилбилан-синтазой [3]. Для образования этого промежуточного продукта необходим второй фермент, уропорфириноген III-синтаза [4]. Отсутствие этого фермента приводит к образованию «неправильного» изомера — уропорфириногена I.

Тетрапиррольная структура уропорфиринoгена III все еще существенно отличается от гема. Так, отсутствует центральный атом железа, а кольцо содержит только 8 вместо 11 двойных связей. Кроме того, кольца несут только заряженные боковые цепи R (4 ацетатных и 4 пропионатных остатков). Так как группы гема в белках функционируют в неполярном окружении, необходимо, чтобы полярные боковые цепи превратились в менее полярные. Вначале четыре ацетатных остатка (R1 ) декарбоксилируются с образованием метильных групп (5). Образующийся копропорфириноген III снова возвращается в митохондрии. Дальнейшие стадии катализируются ферментами, которые локализованы на/или внутри митохондриальной мембраны. Прежде всего под действием оксидазы две

Калликреин кининовая система

пропионатные группы (R2 ) превращаются в винильные (6). Модификация боковых цепей заканчивается образованием протопорфириногена IX.

На следующей стадии за счет окисления в молекуле создается сопряженная &#&60;-электронная система, которая придает гему характерную красную окраску. При этом расходуется 6 восстановительных эквивалентов (7). В заключение с помощью специального фермента, феррохелатазы. в молекулу включается атом двухвалентного железа (8). Образованный таким образом гем или Fe-протопорфирин IX включается, например, в гемоглобин и миоглобин, где он связан нековалентно, или в цитохром С, с которым связывается ковалентно.

Суммарно этот процесс представлен на рисунке 14.

Источник железа — белок ферритин. В комплексе с ферритином в организме хранится (депонируется) резерв железа.

Процесс распада эритроцитов начинается уже в сосудистом русле, а завершается в клеточных элементах системы фагоцитирующих мононуклеаров (купферовских клетках печени, гистиоцитах соединительной ткани, плазматических клетках костного мозга). После выхода гемоглобина из структуры эритроцитов так называемый внеэритроцитарный гемоглобин связывается с гаптоглобином плазмы, образуя комплекс «гемоглобин—гаптоглобин». Благодаря этому гемоглобин задерживается в сосудистом русле, не проходя через почечный фильтр. Вследствие трипсиноподобного действия бета-цепи гаптоглобина и вызванных его влиянием конформационных изменений в порфириновом кольце гема создаются условия для более легкого разрушения гемоглобина в клеточных элементах системы фагоцитирующих мононуклеаров (рис.15).

Образующийся таким образом высокомолекулярный пигмент зеленого цвета вердоглобин представляет собой комплекс, состоящий из глобина, разорванной системы порфиринового кольца и трехвалентного железа.

Дальнейшие превращения приводят к потере вердоглобином железа и глобина, в результате чего порфириновое кольцо разворачивается в цепь и формируется низкомолекулярный желчный пигмент зеленого цвета —биливердин. Почти весь он ферментативным путем восстанавливается в важнейший красно-желтый пигмент желчи — билирубин, являющийся обычным компонентом плазмы крови.

При распаде 1 г гемоглобина образуется 34 мг билирубина. Будучи водонерастворимым, свободный билирубин соединяется с альбумином плазмы, который служит основным его транспортером в плазме крови. Установлено, что каждая молекула альбумина реагирует с двумя (или даже тремя) молекулами билирубина.

Комплекс «альбумин—билирубин», доставленный с током крови в печень, на поверхности плазматической мембраны гепатоцита подвергается диссоциации. При этом высвобожденный билирубин образует временный ассоциат с липидами плазматической мембраны и перемещается через нее благодаря деятельности определенных ферментных систем. Дальнейшее прохождение свободного билирубина в клетку происходит при участии в этом процессе двух белков-переносчиков: лигандина (он транспортирует основное количество билирубина) и протеина Z.

Лигандин и протеин Z обнаружены также в почках и кишечнике, поэтому при недостаточности функции печени они способны компенсировать ослабление процессов детоксикации в этом органе.

В клетках печени под влиянием фермента глюкуронилтрансферазы, осуществляющей перенос активных форм молекул глюкуроновой кислоты (уридиндифосфоглюкуроновой кислоты) на свободный билирубин, образуются билирубиндиглюкурониды (до 80%) и билирубинмоноглюкурониды.

И те и другие достаточно хорошо растворимы в воде, но лишены способности перемещаться через липидный слой мембраны. За счет связывания билирубина с глюкуроновой кислотой присущая свободному билирубину токсичность в значительной мере теряется. Гидрофобный, липофильный свободный билирубин, легко растворяясь в липидах мембраны и проникая вследствие этого в митохондрии, разобщает в них дыхание и окислительное фосфорилирование, нарушает синтез белка, поток ионов калия через мембрану клеток и органелл. Это отрицательно сказывается на состоянии центральной нервной системы, вызывая у больных ряд характерных неврологических симптомов.

В настоящее время под свободным билирубином принято понимать неконъюгированный (с глюкуроновой кислотой) билирубин. который из-за плохой растворимости в воде дает трудную, непрямую (происходящую лишь после внесения в пробу этилового спирта или другого ускорителя, «акселератора») реакцию с ди-азореактивом Ван ден Берга. Поэтому его раньше именовали «непрямой» билирубин.

Билирубинглюкурониды (или связанный, конъюгированный билирубин) в отличие от свободного билирубина тотчас вступают в реакцию с диазореактивом («прямой» билирубин). Следует иметь в виду, что в самой плазме крови билирубин, не конъюгированный с глюкуроновой кислотой, может быть либо связан с альбумином, либо нет. Последняя фракция (не связанного ни с альбумином, ни с липидами, ни с другими компонентами крови билирубина) наиболее токсична.

Калликреин-кининовая система

Механизм калликреин-кининовой системы

Фактор Хагемана

При проникновении чужеродных частиц (древесины, кусочков стекла, кварца и т.д.) во внешние покровы организма происходит микроповреждение капилляров, благодаря чему кровь получает временный доступ к внедрившемуся объекту. Поскольку инородная частица обычно отрицательно заряжена, на ней адсорбируется положительно заряжен­ный фактор Хагемана (ФХ) — один из стартовых компонентов свертывающей системы крови (схема 2). Известно, что еще в плазме крови ФХ спонтанно диссоциирует с образованием небольшого количества фрагментов — ФХа и ФХб. Именно ФХа, будучи положительно заряженной молекулой, фикси­руется на поверхности инородных частиц. Данный фрагмент обладает про­теолитической активностью, субстратом которой является сам ФХ, а также прекалликреин. Прекалликреин под действием ФХа превращается в протеазу калликреин. Образованный калликреин резко усиливает высвобождение ФХа из ФХ и одновременно действует на новый субстрат — высокомолекулярный кининоген, от которого отщепляет короткий пептид — брадикинин.

Брадикинин

Брадикинин и является эффекторным звеном системы. Он спосо­бен вызывать локальную вазодилатацию и повышение сосудистой проницае­мости в очаге. Кроме того, брадикинин способствует высвобождению нейро­медиатора субстанции Р, обуславливающей появление болевых ощущений. Благодаря эффекту брадикинина плазменные факторы (например, лизоцим, комплемент, фагоциты) поступают в очаг, формируя гнойный экссудат микро­абсцесса. Они разрушают микроорганизмы, которыми было контаминировано инородное тело, а также пытаются уничтожить саму частицу. Поскольку чаше всего это невозможно, в микроабсцессе накапливается чрезмерное количество экссудата и он прорывается наружу. При этом инородное тело удаляется из организма. Роль фактора Хагемана также состоит в ограничении очага воспа­ления за счет активации системы свертывания крови.

Регуляция калликреин-кининовой системы

Подобно комплементу, калликреин-кининовая система способна к самоусилению. Это обеспечивается за счет формирования положительных обратных связей. Так, фиксированный ФХа вызывает дополнительное образование ФХа из ФХ (схема 2). Кроме этого, активированный калликреин также обеспечивает рас­пад ФХ, при котором высвобождается ФХа, способный дополнительно фикси­роваться на мишени и повторно активировать каскад на тот же патоген.

Чрезмерная активация системы предупреждается за счет усиленной продук­ции ингибиторов протеаз, значительная часть которых является острофазовы­ми белками. Материал с сайта http://wiki-med.com

Роль калликреин-кининовой системы

Поскольку многие инфекционные агенты являются отрицательно заряжен­ными объектами, к ним возможно присоединение фактора Хагемана и после­дующее разворачивание всего каскада калликреин-кининовой системы. Кроме описанного механизма, кининоподобные молекулы могул вовлекаться в про­цессы антимикробной защиты при активации комплемента по классическому пути. Как известно, для этого необходимы специфические антитела. Поэтому иммунная система способна повторно активировать калликреин-кининовую систему, снабжая ее специфическим механизмом распознавания микроорга­низмов и других патогенов.

Функции кининов при воспалении. Физиология калликреин-кининовой системы

Полагают, что в функционировании калликреинов желез важное место принадлежит пространственной модификации их белковых молекул.
Образуемые под действием плазменных и железистых калликреинов кинины по химической структуре представляют собой пептиды молекулярной массы 1000—1300.

В плазме крови циркулирует семейство кининов, включающее:
1) брадикинин, имеющий 9 аминокислотных остатков;
2) каллидин, состоящий из 10 аминокислотных остатков;
3) метионил-лизил-брадикинин, включающий 11 аминокислотных остатков;
4) глицил-аргинил-метионил-лизил-брадикинин (ГАМЛ-брадикинин), построенный из 13 аминокислотных остатков.

Физиологический эффект действия кининов основан на их соединении с высокоспециализированными В2-рецепторами и их подтипами, локализованными в клетках разных органов. В молекуле кининов имеются два функционально различных участка, один из которых обеспечивает специфичность их соединения с рецепторами органа-мишени, другой активирует мембранную аденилатциклазу и способствует образованию из АТФ вторичного внутриклеточного медиатора — цАМФ.

Последний активирует NO-синтетазу. под действием которой в клетке-мишени образуется окись азота (N0), непосредственно влияющая на гладкие мышцы сосудов. Ферментативным образованием N0 объясняют улучшение микроваскуляризации эндотелия и увеличение числа эндотелиальных клеток.

Калликреин кининовая система

Кинины являются мощными регуляторами кровообращении на всех уровнях сосудистой системы в сердце, органах дыхания, пищеварения, мочевыделения. Они влияют на тонус гладких мышц бронхов, кровеносных сосудов, легочную вентиляцию, состояние проницаемости сосудистой стенки, рецепторы вегетативной нервной системы, интенсивность экскреции натрия и воды почками, биосинтез, скорость секреции рада прессорных гормонов, миграцию и хемотаксис лейкоцитов, утилизацию кислорода и глюкозы клетками.
Полагают, что ускорение транспорта глюкозы брадикинином связано с биосинтезом особого белка G — LNT.

На сердце и сосуды малого круга кровообращения кинины оказывают избирательное сосудорасширяющее действие; повышают систолический и минутный объем крови; увеличивают коронарный кровоток и приток крови к правому предсердию и отток из левого предсердия; снижают кровяное давление в общем круге циркуляции и повышают его в легочной артерии; усиливают потребление кислорода и обмен веществ в миокарде.

Кинины опосредуют восприятие боли и влияют на состояние рецепторов, воспринимающих действие классических гормонов. Брадикинин рассматривают также и как нейрогормон, регулирующий многие функции мозга.

Вследствие того что при массивном местном освобождении кинины вызывают основные симптомы воспаления (гиперемию, отек, увеличение проницаемости сосудов, боль, нарушение функции), их относят к числу медиаторов воспаления.

Исследования последнего периода обнаружили функциональную связь кининов с ангиотензином, простациклином и эндотелинами (пептидами, открытыми в 1988—-1989 гг. и образующимися в эндотелиальных клетках сосудов), обладающими сильным вазоконстрикторным свойством.

Широкий спектр биологического действия кининов дополнен сведениями об их участии в регуляции нормального клеточного цикла, заключительные стадии которого связаны с увеличением уровня данных пептидов.

На современном этапе изучения механизмов митоза клеток большое внимание уделяют изучению метаболизма цитокинов (интерлейкинов, лимфокинов), функции и эффекты которых зависят от обмена брадикинина. Цитокины осуществляют функцию «социального контроля», обеспечивая постоянство клеточного состава ткани. Первичное нарушение баланса в системе образования и распада кининов и дефекты в течении их пострецепторных процессов могут вызвать нарушение в образовании цитокинов, которые, модулируя соотношение внутриклеточных белков, белков-рецепторов, определяют восприимчивость к апоптозу (естественной, запрограммированной смерти клеток) и могут приводить к нарушению процессов клеточной пролиферации и дифференцировки.

В настоящее время считается, что протеиназы крови и клеток определяют весь характер метаболизма, адаптацию и защиту организма. Выраженность адаптации к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды определяется интенсивностью кининогенеза. При чрезмерно усиленном или ослабленном кининогенезе калликреин-кининовая система крови из системы, обеспечивающей саногенез, превращается в систему, изменения активности которой составляют важное звено патогенеза патологических процессов в различных органах и системах организма.

Рекомендуемое нашими посетителями:

Калликреин-кининовая система при бронхиальной астме.

Калликреин-кининовая система играет большую роль в развитии иммунного и неиммунного воспаления и нарушениях микроциркуляции, поскольку в структурном и функциональном отношениях находится в связи со свертывающей и фибринолитическими системами в рамках единой системы фактора Хагемана, а калликреин является основным ферментом, образующим кинины и модулирующим активность общего для этих систем фактора Хагемана. Калликреин-кининовая система состоит из кининов, кининообразующих и кининразру-щающих ферментов, и их дисбаланс приводит к патологии. Существует наследственная предрасположенность к такому дисбалансу: есть люди, обладающие генетически более мощным потенциалом биосинтеза калликреина, а другие — его ингибиторов.

При бронхиальной астме обычно увеличено образование и накопление кининов, снижена ингибиторная активность кининазы и двух высокомолекулярных ингибиторов калликреина — медленнодействующего и быстродействующего (МИК и БИК соответственно), что часто сочетается с нарушением микроциркуляции: показано, что лечение тренталом, сопровождаемое улучшением диффузного и локального кровотока в легких, приводит к усилению ингибиторной активности крови по содержанию в ней БИК и МИК. С помощью COMOD-технологии нами выделены группы больных, у которых по совокупности статистически достоверно связанных признаков показана ведущая роль дисбаланса калликреин-кининовой системы в патогенезе бронхиальной обструкции, в частности при преобладающем отечном механизме нарушения бронхиальной проходимости, что встречалось при различных вариантах воспаления бронхов, в том числе при преобладании в бронхиальном смыве неизмененного эпителия бронхов.

Калликреин кининовая система

Помимо вирусной инфекции, возможной причиной активации калликреин-кининовой системы при легочной патологии является блокирование кининазы II (нейтральной эндопептидазы), которая содержится в специальных микровезикулах легочного эндотелия, повреждаемого лизосомальными ферментами и вазоактивными веществами, в результате чего активируется фактор Хагемана и инициируется гемокоагуляция по внутреннему пути, а выделение тканевого тромбопластина из поврежденных клеток активирует гемокоагуляцию по внешнему пути, что, в итоге, может проявиться ДВС-синдромом. Снижение активности кининаз у больных бронхиальной астмой приводит к относительному дефициту ингибитора протеаз, что способствует воспалительной реакции. Участие брадикинина в воспалительных реакциях при болезнях легких связывают с изначальным повреждением эпителиальных клеток, в которых находятся терминалы «С»-фибрилл, через которые вовлекаются в воспаление не только холинэргические механизмы, но также выделяются нейролептиды — высокоактивные пептиды, образуемые нейросекреторными клетками АПУД-системы. Важнейшие медиаторы нейрогенного воспаления — вещество «Р» и нейрокинины выделяются путем антидромного аксон-рефлекса при возбуждении ирритантных рецепторов, что особенно типично при повышенной десквамации эпителия.

Активация аксон-рефлекса приводит к расширению сосудов, увеличению кровотока, отеку и нарушениям микроциркуляции, причем нейропептиды показывают сосудистую реакцию даже в следовых количествах, недостаточных для реакции гладких мышц бронхов, поэтому, возможно, что гиперемия и отек у больных бронхиальной астмой связаны, прежде всего, с выделением нейропептидов. Нейрокины метаболизируются нейтральной эндопептидазой базальных клеток эпителия дыхательных путей, повреждение которого типично для вирусной инфекции, что приводит к снижению активности этого фермента, а также сопровождается дисбалансом калликреин-кининовой системы, поскольку этот же фермент метаболизирует брадикинин.

Таким образом, обмен нейропептидов и развитие нейрогенного воспаления, чему способствует брадикинин, тесно связаны с дисбалансом калликреин-кининовой системы. и этот механизм может реализоваться в выделенной нами группе больных бронхиальной астмой.

Совершенно иной по своим характеристикам оказалась вторая группа больных с повышенной десквамацией эпителия бронхов, выделенная COMOD-технологией. У всех больных оказались значительные нарушения бронхиальной проходимости, в диагностически значимых титрах определялась патогенная или непатогенная микрофлора в бронхиальном дереве, выявлен «макрофагальный дефицит», снижение числа Т-лимфоцитов в периферической крови, а также другие иммунные нарушения: увеличение ЦИК, повышение концентрации IgE и активности кислой фосфатазы, что в сочетании со снижением показателя «диффузия легких» (менее 80% должной величины) позволяет предположить развитие микроваскулита легочных сосудов, вызывающего свеобразный сосудистый вариант бронхиальной астмы.

Обнаружение большого количества ресничных и бокаловидных клеток среди клеток эпителия бронхов позволило выделить с помощью COMOD-технологии третью группу больных бронхиальной астмой, в состав которой вошли больные как атопического, так и инфекционно-зависимого клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы, у которых в генезе болезни существенную роль играет бокаловидноклеточная гиперплазия, сопровождаемая гиперсекрецией и дискринией мокроты. У всех больных этой группы определялась НГБ по пробе с ацетилхолином, и выявлена статистически достоверная связь (знак связи отрицательный) между дозой ацетилхолина и количеством бокаловидных клеток в бронхиальном смыве, что подтверждает роль бокаловидноклеточной гиперплазии в развитии НГБ.

У больных выявлены также признаки вирусной инфекции (серологически и иммунофлуоресцентными методами, без клинических признаков ОРВИ), которая может способствовать гиперплазии бокаловидных клеток, слущиванию эпителия бронхов и изменениям состава слизи. Возрастание в бронхиальном смыве числа ресничных клеток — показатель выраженного повреждения цилиарного эпителия и возможное свидетельство ослабления его связи с базальными клетками и базальной мембраной, что способствует проникновению в подслизистую аллергенов и других стимуляторов воспаления, и чаще является вторичным, но не исключено, что у некоторых больных бронхиальной астмой нарушение десмосом и ослабление связи эпителия с базальными клетками — первичный дефект. В настоящее время также показано, что бронхиальный эпителий выделяет провоспалительные цитокины, привлекающие в просвет бронхов эозинофилы и нейтрофилы, а также RANTES (Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted), влияющие на многие клетки воспаления, в том числе на Т-лимфоциты и моноциты. Бронхиальный эпителий выделяет также окись азота (N0) под влиянием различных стимулов, в частности фактора некроза опухолей. Окись азота вызывает бронходилатацию и функционально уравновешивает действие других факторов, в частности эндотелина, выделяемых также эпителием бронхов и осуществляющих бронхоконстрикцию и вазоконстрикцию, а у больных бронхиальной астмой баланс выделения этих веществ при повреждении эпителия нарушается, что может играть роль в генезе бронхоконстрикции.

Калликреин кининовая система

С другой стороны, вазодилатация. вызванная N0, может быть вредна, т.к. она увеличивает пропотевание плазмы, что поддерживает воспаление, тем более, что у больных бронхиальной астмой обнаружены поры в васкуляр-ном эндотелии, способствующие экссудации плазмы. Все это, а также ряд других феноменов, указывающих на роль эпителия в генезе воспаления бронхов, описанных ранее, подтверждают значимость обнаружения повышенного количества эпителия бронхов в лаважной жидкости БА и позволяют говорить о своеобразном десквамативном бронхите у некоторых больных. Если описание бронхиальной астмы как эозинофильного бронхита относится к 1916 году, то в настоящее время С. Person ставит вопрос: «не назвать ли бронхиальной астму десквамативным бронхитом?».

Краткая характеристика неэозинофильных вариантов воспаления бронхов у больных бронхиальной астмой. выделенных с помощью COMOD-технологии, представлена в таблице.

Патогенетические особенности. У всех больных — профессиональные вредности и первичное развитие токсического или пылевого бронхита, колонизация бронхиального дерева микрофлорой и вторичное присоединение бронхиальной астмы.

Имеются причинно-значимые неинфекционные аллергены. часто -признаки вирусной инфекции; преимущественно дистальные нарушения бронхиальной проходимости. У некоторых больных — дефицит эндогенных глюкокортикоидов.

Имеются причинно-значимые неинфекционные аллергены и признаки вирусной инфекции, особенности изменения активности ККС.

Выявляется патогенная или непатогенная микрофлора в диагностически значимых титрах, иммунные нарушения. У некоторых больных возможен иммунный микроваскулит легочных сосудов.

Важную роль в развитии гиперчувствительности бронхов играет гиперсекреция и дискриния. Нарушена связь эпителия с базальными клетками, не исключено, что у некоторых больных это — первичный дефект. У некоторых больных выявляются причинно-значимые неинфекционные аллергены, у других — колонизация микрофлорой бронхиального дерева и признаки инфекционно-зависимой бронхиальной астмы.

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *